Havia diferenças entre a versão Yellow e as outras duas. A mais perceptível delas é que o Pokémon inicial não era Charmander, Bulbasaur ou Squirtle, mas sim um Pikachu. 

Isso devido à ideia de se basear no anime da série, já que Ash tem um Pikachu como Pokémon inicial.

Diferentemente dos outros Rockets, que poderiam ser evitados, Jessie e James te pegam de surpresa quando, por exemplo, o jogador iria batalhar.
O jogo também teve mudanças em relação a Red & Blue para poder se parecer ainda mais com o anime. Uma delas é a troca da enfermeira que cuidas dos Pokémon no Centro Pokémon para a Enfermeira Joy,
exemplo seguido nos jogos seguintes. Outra coisa, até curiosa, é que alguns treinadores tiveram seus nomes, sprites e textos trocados para se parecerem com os que Ash encontrou em sua jornada. Muitos do Líderes de Ginásio tiveram seus Pokémon trocados pelos que Ash enfrentou no anime.

Pokémon Yellow também possibilitava capturar Pokémon em lugares semelhantes aos que Ash capturou em sua jornada, como o Pidgeotto na Floresta de Viridian (sendo que este não era encontrado nesse local em Red & Blue).